Jako wieloletni współpracownik kolejnych papieży 12 stycznia 1953 został mianowany kardynałem z tytułem diakona S. Maria in Domnica. Papież Pius XII powierzył mu jednocześnie funkcję prosekretarza Kongregacji Św. Oficjum. Od listopada 1959 sekretarz Kongregacji. W sierpniu 1959 był legatem papieskim na obchody 100-lecia ustanowienia hierarchii katolickiej w Kanadzie.
Uczestniczył w konklawe w latach 1958 i 1963. 5 kwietnia 1962 został mianowany arcybiskupem tytularnym diecezji Berrhoea. Konsekracji dokonał 19 kwietnia 1962 w Rzymie papież Jan XXIII.
Brał udział w obradach soboru watykańskiego II (1962–1965). 30 czerwca 1963 koronował Pawła VI. Była to ostatnia koronacja papieska w dziejach. W 1966 został mianowany proprefektem Kongregacji Doktryny Wiary. Zrezygnował z tej funkcji w styczniu 1968 ze względu na podeszły wiek. W czerwcu 1967 został podniesiony do rangi kardynała prezbitera z zachowaniem tytułu S. Maria in Domnica pro hac vice. W obliczu proponowanych po soborze watykańskim II zmian liturgicznych w 1969 wraz z kardynałem Antoniem Baccim i grupą rzymskich teologów napisał pracę Krótka analiza krytyczna Novus Ordo Missae. Autorzy książki wystosowali list do Pawła VI wyrażający prośbę o zachowanie dotychczasowego rytu mszy świętej.