Styl rządów Muthariki wywołał krytykę ze strony opozycji, która oskarżyła go o tłumienie demokracji i złe zarządzanie gospodarką państwa. W lipcu 2011 w stolicy doszło do antyrządowych protestów przeciwko rosnącym cenom paliw i żywności oraz pogarszającej się sytuacji życiowej. W rezultacie użycia ostrej amunicji przez służby bezpieczeństwa zginęło wówczas co najmniej 19 osób, co jeszcze bardziej spotęgowało krytykę pod adresem prezydenta.
5 kwietnia 2012 prezydent Mutharika zmarł w stolicy kraju Lilongwe na atak serca. Jego śmierć wywołała zaskoczenie i zdezorientowanie w kręgach władzy. Zgodnie z konstytucją, sukcesja po zmarłym prezydencie przypadała bowiem wiceprezydent Joyce Bandzie, która w 2010 została wydalona z partii rządzącej z powodu sporu o sukcesję, a rok później założyła własne ugrupowanie polityczne, zostając ostrym krytykiem polityki prezydenta Muthariki.
Ciało zmarłego prezydenta zostało przewiezione w celu wykonania badań do RPA, co jednak początkowo tłumaczone było podjęciem dalszego leczenia. Jego śmierć została oficjalnie potwierdzona i podana do wiadomości publicznej dopiero 7 kwietnia 2012. Zwłoka w tej sprawie wywołała obawy o przebieg procesu sukcesji władzy.