W 1795 roku, w czasie kampanii Napoleona w Italii, Fesch działał u jego boku jako generalny liwerant wojskowy i zgromadził duże fundusze.
Po zwycięskiej dla Francuzów kampanii włoskiej Fesch postanowił powrócić do stanu duchownego i po miesięcznej pokucie w opactwie Saint-Sulpice został już w 1797 r. kanonikiem w Bastii. W 1801 roku, w czasie konsulatu Napoleona, prowadził jako przedstawiciel Pierwszego Konsula pomyślnie zakończone negocjacje z Rzymem w sprawie konkordatu. 15 sierpnia 1802 roku Fesch został konsekrowany na arcybiskupa Lyonu, a w 1803 r. otrzymał od Piusa VII purpurę kardynalską.
W tym samym roku Napoleon mianował wuja francuskim ambasadorem przy Stolicy Piotrowej. Główną zasługą Fescha jako dyplomaty było uzyskanie zgody papieża na wyjazd do Paryża na koronację Napoleona i Józefiny. W 1806 roku Napoleon odwołał wuja ze stanowiska ambasadora i Fesch udał się do swej archidiecezji w Lyonie. Osiadły teraz we Francji, często grał ważną rolę przy łagodzeniu konfliktów między władzami państwowymi a Kościołem: m.in. odwiódł siostrzeńca od stworzenia niezależnego od Rzymu narodowo-katolickiego kościoła galikańskiego. W latach 1809–1811 Fesch przewodniczył konferencji biskupiej, którą cesarz nakazał zwołać w celu powzięcia uchwały o obsadzaniu stanowisk biskupich w kościele bez zgody papieża.