U większości chorych z zespołem Wolframa stwierdza się mutację genu WFS1 zlokalizowanego na chromosomie 4 w locus 4p16.1. Mutacje w genie WFS1 mogą mieć charakter delecji, insercji, transwersji lub tranzycji. Gen WFS1 koduje białko o niepoznanej do końca funkcji, nazwane wolframiną. Ekspresja genu WFS1 jest szczególnie duża w sercu, mózgu, płucach, uchu wewnętrznym i trzustce. Wolframina w komórce znajduje się w retikulum endoplazmatycznym. Być może funkcja wolframiny polega na udziale w transporcie cytoplazmatycznym białek, obróbce prekursorów białek (np. proinsuliny do insuliny) i wewnątrzkomórkowej regulacji stężenia jonów wapnia. Zwracano uwagę na dysfunkcję mitochondriów w tej jednostce chorobowej. Moczówka prosta w zespole DIDMOAD ma pochodzenie prawdopodobnie ośrodkowe – udowodniono niedobór wazopresyny u pacjentów.
Rzadsza postać zespołu (WSF2) związana jest z mutacjami genu CISD2 w locus 4q22-q24.
Opisano też trzecią, najrzadszą postać choroby, prawdopodobnie związaną z mutacjami mtDNA.
Objawy i przebieg W zespole Wolframa stwierdza się współwystępowanie: moczówki prostej pochodzenia ośrodkowego (diabetes insipidus), cukrzycy (diabetes mellitus), zaniku nerwu wzrokowego, jedno- lub obustronnie (optic atrophy), głuchoty (deafness) o charakterze czuciowo-nerwowym