Jej pierwszą główną rolą w USA była postać Prudence "Blue" Bartlett w sitcomie Throb (1986–1988). Grała także role drugoplanowe w popularnych serialach, takich jak Murphy Brown i Seinfeld, gdzie wcieliła się w postać Marli Penny.
Przełomem w jej karierze okazała się rola Daphne Moon, ekscentrycznej fizjoterapeutki w serialu Frasier (1993–2004). Na potrzeby tej roli przez cały okres trwania serialu posługiwała się udawanym akcentem z Manchesteru. Jej ciąża w 2001 roku została włączona do fabuły serialu jako historia o przybieraniu na wadze przez jej postać. Za tę rolę w 2000 roku, wraz z resztą obsady, otrzymała Nagrodę Gildii Aktorów Ekranowych.
W latach 2010–2015 grała Joy Scroggs w sitcomie Rozpalić Cleveland, u boku Valerie Bertinelli, Wendie Malick i Betty White. Od 2018 roku wciela się w postać dr Kit Voss w serialu medycznym stacji Fox, The ResidentJane Leeves, IMDb [dostęp 2025-09-22]. Wystąpiła także na Broadwayu w roli Sally Bowles w musicalu Cabaret.
Życie prywatne i działalność charytatywna 21 grudnia 1996 roku wyszła za mąż za Marshalla Cobena, dyrektora telewizyjnego. Mają dwoje dzieci: córkę Isabellę Kathryn i syna Finna Williama. Jej bliska przyjaciółka i koleżanka z planu serialu Frasier, Peri Gilpin, jest matką chrzestną jej córki.