W czasie wojny domowej partia zaczęła zyskiwać popularność i wraz z anarchistyczną Krajową Konfederacją Pracy (CNT) popierana była przez proletariat z terenów nie znajdujących się pod kontrolą oddziałów Francisco Franco. M.in. George Orwell walczył wraz z oddziałami POUM, których członków opisywał później w swoich książkach.
Konflikt z Frontem Ludowym Wsparcie POUM dla Trockiego i sprzeciw wobec polityki Stalina doprowadziły do ostrego konfliktu z PCE, ciągle lojalnej względem Kominternu. Członkowie PCE oskarżali POUM o trockizm, a nawet faszyzm. Często dochodziło do prawdziwych bitew pomiędzy zwolennikami obu ugrupowań. Największe takie zajścia miały miejsce w Barcelonie w 1937 roku, kiedy to członkowie POUM zostali zaatakowani przez oddziały wojsk rządowych złożonych w większości z komunistów, w wyniku czego wywiązały się kilkudniowe walki (dni majowe w Barcelonie). Doprowadziło to ostatecznie do narastającej izolacji POUM, wraz z czysto trockistowską Sekcją Bolszewicko-Leninowską. Obie organizacje zostały zmuszone do zejścia do podziemia. Gdy Nin został aresztowany i zabity, jego partia została okrzyknięta „prowokatorską” przez stalinowską propagandę. Ideologiczne podziały wewnątrz organizacji popierających Front Ludowy, wraz z osłabieniem morale, doprowadziło do zakończenia marzeń o rewolucji.