Objawy kliniczne i przebieg U blisko połowy chorych PSC może przebiegać bezobjawowo. U pozostałych najczęściej występuje: przewlekłe zmęczenie świąd skóry zmniejszenie masy ciała Rzadziej występuje: ataki bakteryjnego zapalenia dróg żółciowych żółtaczka gorączka ból w podżebrzu prawym przeczosy możliwość rozwoju marskości wątroby i niewydolności wątroby PSC często współistnieje z innymi chorobami, najczęściej z: autoimmunologiczne zapalenie wątroby wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego przewlekłe zapalenie trzustki cukrzyca autoimmunologiczne zapalenie tarczycy Zespół Sjögrena celiakia kłębuszkowe zapalenie nerek reumatoidalne zapalenie stawów niedokrwistość hemolityczna o etiologii autoimmunologicznej
Rozpoznanie „Złotym standardem” rozpoznania PSC jest ECPW, albo ewentualnie MRCP. ECPW umożliwia zaobserwowanie charakterystycznych naprzemiennych zwężeń i poszerzeń dróg żółciowych zarówno w odcinkach wewnątrz jak i zewnątrzwątrobowych. MRCP (badanie nieinwazyjne) jest łatwiejsze do wykonania niż ECPW (badanie inwazyjne).