Modyfikacja antybiotyku aminoglikozydowego Ten mechanizm oporności wiąże się z enzymami modyfikującymi cząsteczki leków. Oporność na aminoglikozydy, poprzez nukleotydację, fosforylację, acetylację (ANT, APH, AAC). Szczepy enterokoków o tym typie oporności nazywane są HLAR (high-level aminoglycoside resistance). Enzymy modyfikujące aminoglikozydy występują ponadto u gronkowców oraz G(−) pałeczek. Enzymatyczna dezaktywacja tetracyklin.
Zmiana miejsca docelowego działania antybiotyku Jest to oporność polegająca na modyfikacji miejsca docelowego, na który działa antybiotyk. Przykłady:
Modyfikacja białek PBP (oporność na beta-laktamy) Ten typ oporności polega na modyfikacji starych lub syntezę nowych białek PBP. Oporność gronkowców na metycylinę – MRSA, MRCNS. Za wytwarzanie zmienionych PBP (PBP-2a i PBP2’) odpowiedzialny jest gen mecA. Oporność dotyczy wszystkich beta-laktamów. Oporność Enterococcus faecium – zmiana PBP-5 Oporność Haemophilus influenzae na penicyliny oraz cefalosporyny I i II generacji. Ponieważ oporność nie wiąże się z wytwarzaniem enzymu rozkładającego antybiotyk, dodanie inhibitorów nie polepsza aktywności. Szczepy te określane są jako BLNAR – β-lactamase negative, ampicilin resistant (beta-laktamazo ujemne, ampicylinooporne) Oporność Streptococcus pneumoniae na beta-laktamy.