Przekazanie nowej siedziby do użytku odbyło się w październiku 1926 roku.
W 1928 szkoła, dotychczas męska, przekształcona została w szkołę koedukacyjną, w związku z likwidacją Prywatnego Gimnazjum Żeńskiego Jadwigi Hollakowej. W okresie przedwojennym szkoła zyskała rangę placówki oświatowej o wysokim poziomie. Pracował w niej m.in. Aleksander Kosiba.
W okresie okupacji nauczyciel geografii Włodzimierz Zinkiewicz zorganizował w Puławach tajne gimnazjum i liceum, którym kierował do końca wojny. Konspiracyjne nauczanie objęło 462 uczniów. 73 osoby uzyskały małą, a 14 dużą maturę.
Pierwszym powojennych dyrektorem szkoły został Alojzy Szubartowski (1945–1966). W latach 1966–1990 szkołą kierował Aleksander Chromiński. W 1967 oddano do użytku: internat szkoły, boisko szkolne i dwie sale gimnastyczne. 29 listopada 1986 roku przed budynkiem liceum uroczyście odsłonięto pomnik patrona szkoły.
W 1989 liceum wstąpiło do Towarzystwa Szkół Twórczych, skupiającego 35 najlepszych szkół w kraju. W roku szkolnym 1990/1991 dyrektorem szkoły był Tadeusz Kobusiński. Od 1 stycznia 1992 roku do 1 września 1996 roku szkołą kierował Ignacy Czeżyk, a następnie do 31 sierpnia 2004 roku Urszula Giedyk.