Pobyt w więzieniu zakończył w 1974 roku, kiedy to wyszedł na wolność w ramach programu wymiany więźniów. Po wyjściu na wolność trafił na Kubę, gdzie przeszedł kilkumiesięczne szkolenie w zakresie walki partyzanckiej. Po powrocie do kraju przez kolejne lata był jednym z przywódców Frontu nieustannie prowadzącego wojnę partyzancką. Wojna zakończyła się w 1979 roku zwycięstwem rewolucji i dojściem Frontu do władzy.
Po zwycięstwie militarnym w 1979 roku został członkiem nowej ekipy rządzącej. W 1981 roku został przewodniczącym rządu. W 1984 roku wygrał wybory prezydenckie a rok później objął urząd. Ortega w trakcie sprawowania rządów spotkał się z twardym sprzeciwem ze strony prezydenta Stanów Zjednoczonych Ronalda Reagana, który oskarżał Ortegę o marksizm i próbę szerzenia tej ideologii w całej Ameryce Środkowej. Pod kierownictwem CIA Stany Zjednoczone finansowały i zbroiły grupy bojowników antysandinistowskich znane jako Contras. Ze względu na agresywną retorykę USA, Ortega zwrócił się o pomoc do kubańskiego rządu Fidela Castro.