System został ustanowiony przez akt prawny , podpisany przez prezydenta Eisenhowera 29 czerwca 1956 roku. Zasięg systemu był bardzo ambitny, gdyż miał on rozciągnąć sieć autostrad na całe kontynentalne Stany Zjednoczone. Całkowita długość autostrad systemu miała wynosić ponad 65 tys. km. Do początku 1967 roku zbudowano około 57% zamierzonych odcinków, a ogólny system był właściwie gotowy we wczesnych latach 70. Oficjalnie budowa systemu zakończyła się w 1991 roku, kiedy ukończono wszystkie pierwotnie zaplanowane połączenia (z wyjątkiem słynnej przerwy w autostradzie I–95 w stanie New Jersey, i nie licząc odcinków, których budowa została zaniechana). Jednak budowa autostrad należących do systemu trwa.
Nie wszystkie amerykańskie autostrady należą do systemu, a niektóre, choć dziś do niego należą, nie zostały wybudowane w jego ramach. Pewne autostrady zostały wybudowane przez poszczególne stany przed 1956 rokiem, zwykle jako autostrady płatne, a następnie włączone do systemu. Dla przykładu, odcinek autostrady I–90 w stanie Ohio został wybudowany w latach 1949–1955 jako płatna autostrada i funkcjonuje w tej formie do dziś. Ponadto niektóre drogi stanowe mają standard autostrady, lecz nie należą do systemu.