W 2006 został kandydatem Demokratów w wyborach do amerykańskiego Senatu ze stanu Wirginia. Jego przeciwnikiem z Partii Republikańskiej był urzędujący senator George Allen. Kampania była jedną z najbardziej zaciętych i najdroższych podczas wyborów roku 2006. Sondaże pokazywały, że poparcie obu kandydatów było właściwie równe, w granicach błędu statystycznego.
W wyborach 7 listopada 2006 Webb według wstępnych wyników zdobył większość głosów. Różnica głosów była jednak tak mała (mniej niż 10 tys. z około 2,4 mln oddanych głosów), że potrzebne było ponowne ich przeliczenie (tzw. recount). Gdyby Webb przegrał, wtedy w Senacie nastąpiłaby idealna równowaga 50-50, a wtedy głos rozstrzygający należałby do wiceprezydenta Dicka Cheneya, za urzędu przewodniczącego Senatu, a więc republikanie zachowaliby minimalną większość.
Oficjalne wyniki stwierdziły, iż zwycięstwo odniósł Webb. Jego kadencja rozpoczęła się 4 stycznia 2007. Był senatorem do 2013.
Pisarz Webb jest ponadto znanym i cenionym pisarzem, jednym z nielicznych współczesnych polityków amerykańskich, którzy mają na koncie dzieła beletrystyczne. Jego pierwsza powieść, Fields of Fire, zdobyła rozgłos i uznanie.