W 1948 został wybrany do parlamentu z ramienia Partii Narodowej w okręgu George. W październiku 1958 roku został wiceministrem spraw wewnętrznych w rządzie Hendrika Frenscha Verwoerda, pełnił także funkcję ministra rozwoju i ministra ds. ludności kolorowej, ministra infrastruktury oraz ministra obrony w gabinecie Balthazara Johannesa Vorstera. W 1978 objął stanowisko premiera po rezygnacji B.J. Vorstera. Za jego rządów rozpoczęła się powolna erozja systemu apartheidu, spowodowana wzrastającą aktywnością organizacji czarnej ludności oraz presją opinii międzynarodowej.
W 1983 z jego inicjatywy przeprowadzono (zgodnie z obowiązującym wówczas prawem tylko wśród białej ludności) referendum dotyczące wprowadzenia nowej konstytucji. Miała ona zlikwidować stanowisko premiera, a jego prerogatywy przekazać prezydentowi i tym samym znacznie wzmocnić jego pozycję. Tworzyła ona również trójizbowy parlament – z jedną izbą dla Azjatów (ang. House of Delegates), jedną dla przedstawicieli ludności kolorowej (ang. House of Representatives) oraz dla ludności białej (ang. House of Assembly). Zmiany zostały zaakceptowane i tym samym Botha w 1984 stał się prezydentem kraju. Przez pięć lat rządów, utrzymując białą mniejszość u steru władzy, zaczął powoli demontować ustawodawstwo sankcjonujące segregację rasową.