miejsce i kwalifikując się do Pucharu UEFA, dzięki występowi w finale Pucharu Włoch. Po sezonie znów zmienił się trener i w nowym (2005/2006) zespół trenował Luciano Spalletti. Aquilani na ogół siedział na ławce rezerwowych, ale był jednym z pierwszych, którzy wchodzili w drugiej połowie. 8 stycznia 2006 zdobył jedyną bramkę dla Romy w wygranym 1:0 wyjazdowym meczu z Treviso FC – był to jego pierwszy gol w historii występów w Serie A. Aquilani miał także udział w ustanowieniu rekordowych 11 kolejnych zwycięstw w Serie A. W całym sezonie zdobył 3 bramki w 24 meczach, a z Romą po skorygowaniu tabeli po sezonie, został wicemistrzem kraju. W sezonie 2008/2009 w 14 spotkaniach zdobył 2 bramki. 7 sierpnia 2009 roku podpisał 5-letni kontrakt z Liverpoolem do którego przeniósł się za około 20 mln euro. W drużynie występował z numerem 4, z którym przed przejściem do Bayeru 04 Leverkusen występował Sami Hyypiä. W sezonie 2010–2011 grał na wypożyczeniu w Juventusie. 24 sierpnia został wypożyczony na rok do A.C. Milan z opcją pierwokupu . Jednakże do transferu nie doszło. 3 sierpnia 2012 roku podpisał kontrakt z Fiorentiną.