5 listopada Chambliss pokonał rywala 53-46% i został pierwszym republikańskim senatorem 2. klasy z Georgii w historii.
W 2008 ponownie kandydował w wyborach do Senatu. Jego przeciwnikiem z Partii Demokratycznej był Jim Martin. Chamblissowi przyszło mierzyć się z wyższą niż zazwyczaj frekwencją Afro-Amerykanów (tradycyjnie głosujących na Demokratów), która miała związek z szansą na wybór Baracka Obamy pierwszego czarnoskórego prezydenta. Dodatkowo zarówno Bush, jak i całą Partia Republikańska były w tym roku bardzo niepopularne ze względu na wojnę w Iraku i kryzys finansowy. W wyborach 4 listopada 2008 Chambliss pokonał rywala 49,8%-46,8%, co było dość słabym wynikiem. Jako że nikt nie zdobył 50% głosów potrzebna była II tura (Georgia to jedyny stan, który przewiduje takie rozwiązanie). W niej Chambliss, korzystając z dużo niższej frekwencji, pokonał Martina zdecydowanie 57,4%-42,6%.
Podczas dwunastu lat w Senacie popierał zazwyczaj propozycje typowe dla Republikanów propozycje np. obniżkę podatków, sprzeciw wobec ograniczeń w dostępie do broni palnej, nie popiera małżeństw osób tej samej płci. Potrafił jednak także współpracować z Demokratami w pracach nad niektórymi ustawami.