Rozgrywka Strony konfliktu Globalna Inincjatywa Obronna (ang. Global Defense Initiative) Mimo zwycięstwa w poprzedniej wojnie i zajęcia Świątyni Nod w Sarajewie wciąż toczy ciężką bitwę o przetrwanie – Tyberium okazuje się być znacznie bardziej toksyczne i szkodliwe, niż to na początku zakładano, Bractwo Nod podnosi się z upadku, a ekosystem Ziemi ulega powolnej transformacji wskutek ekspansji Tyberium. Centrum dowodzenia GDI ze względów bezpieczeństwa i niestabilnych warunków (zarówno społecznych, jak i ekologicznych) przeniesione zostało na orbitalną stację Filadelfia (ang. Philadelphia). Podstawowe założenia Inicjatywy nie uległy zmianie i organizacja wciąż jest wierna idei, dla której powstała. Dużej modernizacji zostały poddane siły GDI – ze względu na trudne warunki ograniczono użycie piechoty, a wszyscy żołnierze wyposażeni są w specjalne uzbrojenie i kombinezony. Z użytku wyszły czołgi, zastąpione zostały ciężkimi robotami wojennymi, poruszającymi się na mechanicznych "nogach", znacznie zwiększyło się też znaczenie lotnictwa. Przywódcą GDI jest generał Solomon, absolwent West Point, i długotrwały członek organizacji.