W okresie przemian politycznych w listopadzie 1989 został wybrany na przewodniczącego CDU. W tym samym miesiącu wszedł w skład rządu Hansa Modrowa z SED jako wicepremier oraz minister do spraw kościelnych. W marcu 1990 w pierwszych i jedynych wolnych wyborach w NRD został wybrany do Izby Ludowej. W kwietniu tegoż roku objął stanowisko premiera NRD, które zajmował do końca istnienia tego państwa (tj. do października 1990). Od sierpnia do października 1990 kierował również ministerstwem spraw zagranicznych.
Po zjednoczeniu Niemiec w październiku 1990 został dokooptowany do trzeciego rządu Helmuta Kohla jako minister do zadań specjalnych. Objął także mandat deputowanego do Bundestagu, który utrzymał w wyborach z grudnia tegoż roku. Został wiceprzewodniczącym Unii Chrześcijańsko-Demokratycznej, w listopadzie 1990 stanął na czele struktur CDU w Brandenburgii.
W grudniu 1990 ujawniono, że był tajnym współpracownikiem komunistycznej bezpieki (Stasi) pod pseudonimem „Czerni”. W tym samym miesiącu Lothar de Maizière odszedł z rządu.