Swojego przyszłego męża, Georga H. Busha poznała w grudniu 1941 roku na zabawie w rodzinnym mieście Rye. Po dwóch latach związku, George oświadczył się i został przyjęty. Gdy, 2 września 1944 roku Japończycy zestrzelili samolot Busha, Barbara przerwała studia<. Dzięki temu, że w Wigilię Bożego Narodzenia 1944, George Bush dostał urlop, młodzi mogli przygotować ślub, który odbył się 6 stycznia 1945. W podróż poślubną udali się na Sea Island. Po powrocie mieszkali w okolicach baz wojskowych, w których służył Bush – w stanach Michigan, Maine i Wirginia.
Po zakończeniu II wojny, Bushowie zamieszkali w New Haven. Gdy George skończył studia, oboje przenieśli się do Teksasu. Barbara zajmowała się domem i pracowała w szpitalu jako wolontariuszka. Wspierała męża, gdy ten rozpoczął swoją karierę polityczną w 1954 roku. W 1966, gdy George został członkiem Izby Reprezentantów, Bushowie przenieśli się do Waszyngtonu. Cztery lata później, po przegranych wyborach do Senatu, Bush został ambasadorem USA przy ONZ, w związku z czym oboje przenieśli się do Nowego Jorku. Barbara lubiła i z chęcią wydawała przyjęcia dla dyplomatów. Gdy Gerald Ford mianował Busha szefem misji łącznikowej w Pekinie, oboje przenieśli się do Chin. W ciągu rocznego pobytu, Barbara poznała kuchnię i kulturę chińską, a także nauczyła się podstaw języka.