Praca w NASA W maju 1980 został zakwalifikowany do grupy astronautów NASA. Po rocznym szkoleniu i testach medycznych, w sierpniu 1981 uzyskał status pilota wahadłowca. Następnie pełnił funkcje dowódcy promu w Laboratorium Integracji Awioniki Wahadłowca (Shuttle Avionics Integration Laboratory – SAIL), zastępcy szefa Wydziału Operacji Lotniczych (Aircraft Operations Division) i asystenta technicznego dyrektora w Dyrekcji ds. Realizacji Zadań Lotu (Flight Operations Directorate). Ponadto był członkiem grupy ds. testów i rozwoju w Biurze Astronautów NASA. Pierwszym lotem, w którym miał wziąć udział była misja STS-51-L wahadłowca Challenger. Jednocześnie otrzymał przydział do załogi wyprawy STS-61-L, zaplanowanej na jesień 1986. W obu wypadkach powierzono mu funkcję pilota wahadłowca. Uczestniczył jednak tylko w jednej wyprawie, zginął bowiem podczas swojego pierwszego lotu w kosmos. 28 stycznia 1986 – 73 sekundy po starcie z Przylądka Canaveral – znajdujący się w fazie wznoszenia wahadłowiec eksplodował na pułapie 14,6 km. W katastrofie śmierć poniosło sześcioro pozostałych członków załogi: Francis Scobee, Judith Resnik, Ronald McNair, Ellison Onizuka, Gregory Jarvis oraz Christa McAuliffe. Głos Smitha był ostatnim zapisem dokonanym przez pokładowe rejestratory dźwięku Challengera.