W lipcu 1622 został kapitanem flagowego okrętu Delft nowego wiceadmirała Schapenhama, który w 1623 roku przeprowadził spektakularny rajd zorganizowany przez admiralicję Amsterdamu, która wysłała „flotę Nassau” przeciwko hiszpańskim posiadłościom na zachodnim wybrzeżu Ameryki. Później flota ta przebyła cały Pacyfik by dotrzeć do Indii.
Konwoje i walki z Hiszpanami W 1625 była nieudana ekspedycja karna przeciwko wyspie Ternate. Wrócił we wrześniu 1626, po śmierci Schapenhama, jako wiceadmirał (w służbie holenderskiej kompanii handlowej Verenigde Oostindische Compagnie) floty przyprawowej, wycenianej wówczas na około 5 milionów guldenów holenderskich (blisko 2 miliony talarów), i z tego powodu zmuszonej do opłynięcia całego globu ziemskiego. W 1628 był kapitanem flagowego okrętu admirała Pieta Heyna, gdy ten przechwycił hiszpańską flotę pełną skarbów w zatoce Matanzas. Poza premią De With został nagrodzony kwotą około 500 guldenów, z której nie był zbyt zadowolony, przypisując sobie kluczową rolę w przechwyceniu floty hiszpańskiej. W roku 1629 pięć holenderskich admiralicji odmówiło Heynowi powiększenia jego sztabu o specjalnych oficerów do spraw taktycznych, a na taką funkcję Heyn chciał powołać głównie De Witha.