Podczas bitwy o Midway dowodził 16. Grupą Uderzeniową (ang. Task Force 16), w skład której wchodziły dwa lotniskowceFunkcję dowódcy 16. Grupy Uderzeniowej sprawował zastępczo, gdy adm. Halsey trafił do szpitala na skutek tropikalnej choroby skóry.. Nie znający bliżej operacji morskich na dużą skalę i w dodatku z udziałem lotniskowców Spruance poradził sobie znakomicie, a jego decyzje podejmowane w trakcie bitwy przyczyniły się do zatopienia czterech lotniskowców nieprzyjaciela, a tym samym do przerwania pasma sukcesów Japonii na Pacyfiku.
Po bitwie o Midway mianowany został szefem sztabu dowódcy Floty Pacyfiku (CINCPAC), a następnie zastępcą dowódcy. W połowie 1943 mianowany został dowódcą Floty Środkowego PacyfikuW kwietniu 1944 Flota Środkowego Pacyfiku została przekształcona w V Flotę US Navy.. Z pokładu swego okrętu flagowego (USS „Indianapolis”) dowodził operacjami morskimi związanymi z zajęciem Wysp Gilberta, Marshalla, Marianów, Iwo Jimy i Okinawy. W czerwcu 1944 pokonał flotę japońską w bitwie na Morzu Filipińskim. W końcu 1945 zastąpił adm. Nimitza na stanowisku dowódcy Floty Pacyfiku.