Ghica przyłączył się do obozu rewolucji wołoskiej, a później w imieniu prowizorycznego rządu ustanowionego w Bukareszcie udał się do Stambułu na spotkanie z władzami Imperium Osmańskiego. Ghica, Nicolae Bălcescu i generał Gheorghe Magheru brali także udział w mediacjach pomiędzy siedmiogrodzkim przywódcą Avramem Iancu i węgierskim rządem rewolucyjnym Lajosa Kossutha.
Na Samos i w Rumunii Przebywając w Stambule, Ghica został mianowany bejem Samos. Sprawował tę funkcję w latach 1854–1859 podczas których dał się poznać jako znakomity przywódca. Za sukces poczytywał sobie m.in. wytrzebienie lokalnych piratów. Został uhonorowany tytułem księcia Samos przez sułtana Abdülmecida I w 1856.
W 1859, po utworzeniu unii Mołdawii i Wołoszczyzny, książę Aleksander Jan Cuza nakłonił Ghicę do powrotu. Później (w 1866 roku), pomimo zaufania Cuzy, Ghica wziął aktywny udział w pracach tajnej grupy dążącej do obalenia księcia. Ghica został pierwszym premierem pod rządami Karola I.