Pod koniec XIV wieku miejscowość została przekazana przez księcia Władysława Opolskiego Rusinowi Mikołajowi Korytce. Miejscowość otrzymała w 1448 roku prawo magdeburskie. W 1485 roku parafia tłumacka otrzymała dla tłumackiego kościoła od króla Kazimierza Jagiellończyka dwór, ziemie, staw, ogrody, dziesięcinę oraz zwolnienie od podatków.
W I Rzeczypospolitej należał Tłumacz do województwa ruskiego. W 1510 roku miasto zostało zniszczone i zrabowane przez Turków. W 1511 roku otrzymało przywilej na jarmark roczny. W 1530 roku najechał na ziemię tłumacką hospodar wołoski Petryła i zajął Tłumacz wraz z Tyśmienicą, które stracił rok później po klęsce z wojskami Jana Tarnowskiego. W XVI wieku istniał w Tłumaczu klasztor bazylianów. W 1584 i 1621 roku miasto było palone przez Tatarów. W czasie powstania Chmielnickiego, w 1648 roku z pobliskiej Ottyni wyruszyli na Tłumacz chłopi pod przewodnictwem Jaremy Popowicza, którzy zabili wójta Tłumacza, Ostrowskiego. W 1661 roku Tłumacz został zniszczony przez Kozaków i Węgrów Jerzego II Rakoczego. W 1686 roku król Jan III Sobieski założył w mieście obóz wojskowy, przygotowując się przed wyprawą wołoską. W pierwszej połowie XVIII wieku Tłumacz znajdował się w posiadaniu Potockich.