24 czerwca 1941 roku miasto zostało zajęte przez Wehrmacht. Następnego dnia Niemcy wywołali pożar, który zniszczył połowę zabudowań miasta. W lipcu 1941 doszło do pogromu, w trakcie którego dwóch Żydów zostało zabitych a wielu pobitych i ograbionychMartin Dean, Mel Hecker (red.), Encyclopedia of Camps and Ghettos, 1933–1945, tom II, cz. B, United States Holocaust Memorial Museum and Indiana University Press, Bloomington/Indianapolis 2012, ISBN 978-0-253-00202-0, s. 1360. 12 sierpnia 1941 roku SD z Łucka przy udziale ukraińskich schutzmanów rozstrzelało 300 Żydów. W październiku 1941 roku Niemcy utworzyli w Horochowie getto dla ludności żydowskiej. 8 września 1942 roku getto zostało „zlikwidowane” przez oddział SD z Łucka przy współudziale niemieckiej żandarmerii i ukraińskiej policji. Rozstrzelano około 3 tys. Żydów, których pochowano w zbiorowej mogile wykopanej dzień wcześniej przez ludność ukraińską około 1 km na południe od miastaХолокост на территории СССР: Энциклопедия, Moskwa 2009, , s. 233.
W czasie okupacji niemieckiej polskie małżeństwo Wybierackich (Władysław i Wiktoria) ukrywało w Horochowie troje Żydów, za co Instytut Jad Waszem uhonorował je pośmiertnie tytułami Sprawiedliwych wśród Narodów Świata.