Kampania Kampanię gracz rozpoczyna jako rekrut organizacji o nazwie Bractwo Stali. Bractwo przydziela wiele misji, z których część obejmuje obszar istniejących dzisiaj miast i miejsc leżących na terenie Stanów Zjednoczonych, takich jak Freeport, Rock Falls, Preoria, Quincy, Springfield, St. Louis, Jefferson, Kansas City czy Osceolla. Na początku podróży przestrzenie pokonuje się na piechotę, jednak w czasie niektórych z misji można znaleźć różne pojazdy, które usprawniają podróż oraz zapewniają częściowo ochronę. Jednak pojazdy mogą zostać zniszczone bezpowrotnie, dlatego należy uważać na ich stan oraz w miarę możliwości naprawiać. Wraz z wykonywaniem kolejnych misji gracz zyskuje coraz większą liczbę baz (bunkrów Bractwa Stali), co wiąże się z nowymi, coraz silniejszymi przeciwnikami. Gracz w miarę rozgrywki musi mierzyć się z bandytami, zmutowanymi zwierzętami, łupieżcami i robotami. W Bractwie Stali można wyróżnić dwa rodzaje jego członków. Są to wojskowi i naukowcy – tzw. Skrybowie. Wojskowi zdobywają poszczególne rangi wraz ze zdobywaniem doświadczenia, począwszy od kadetów, giermków, rycerzy aż do paladynów. Skrybowie są naukowcami, zajmują się głównie opracowywaniem nowych technologii, jak i poznawaniem „techniki starożytnych”, ludzi sprzed wojny atomowej.