Jego obrazy odznaczają się nieco tajemniczą poezją i, zwłaszcza w czasie największego rozkwitu twórczości (1500-1511), wyróżniają się neoplatońską symboliką. Piero di Cosimo należy do nielicznych malarzy renesansu zainteresowanych naturalnym pejzażem, który przedstawia ze szczególną wrażliwością i któremu potrafi nadać sugestywny nastrój. Do najbardziej poetyckich i zarazem symbolicznych dzieł w duchu neoplatońskim należy „Śmierć Prokris”. Oprócz dzieł owianych atmosferą sennego marzenia umiał również, zwłaszcza w ostatnich latach życia, malować wnikliwe i pełne życia portrety.
Bachanalie Ok. 1500 roku Piero di Cosimo wykonywał dla Francesca Pugliense i Giovanniego Vespucci tzw. Bachanalie, których części znajdują się obecnie w rozmaitych muzeach na świecie. Były to kompozycje inspirowane twórczością Owidiusza i Lukrecjusza. Cykl przedstawiał początki ludzkiej cywilizacji. Najbardziej odległą epokę ilustrowały sceny: Polowanie, Powrót z polowania oraz Pożar lasu. Postaci przedstawione w tych scenach są nagie lub przykryte skórami zwierząt, widzimy groźny las, morze, żywioł ognia i przerażenie zwierząt. Erwin Panofsky uważa Pożar za pierwszy nowożytny pejzażZygmunt Waźbiński, Malarstwo quattrocenta, Wyd. Artystyczne i Filmowe, Warszawa 1972..