Na początku swojej kariery występował gościnnie w serialach, w tym jako Bully w odcinku sitcomu CBS Better Days (1986) – pt. „Wełnisty Bully” („Wooly Bully”), Posterunek przy Hill Street (Hill Street Blues, 1986, 1987) i MacGyver (1989, 1991). Po raz pierwszy trafił na kinowy ekran jako chłopak u fryzjera w komedii romantycznej Johna Landisa Książę w Nowym Jorku (Coming to America, 1988) z Eddiem Murphym. Przełomem okazała się rola w głośnym dramacie społecznym Chłopaki z sąsiedztwa (1991) Johna Singletona – od tego momentu Gooding Jr regularnie pojawia się na kinowym ekranie. Oscara zdobył w roku 1997 za drugoplanową rolę upartego futbolisty wspierającego swego agenta (Tom Cruise) w komedii Jerry Maguire. Inne znaczące pozycje filmowe, w których wystąpił to, m.in.: Lepiej być nie może (1997), Między piekłem a niebem (1998) czy Siła i honor (2000).
W 2013 zadebiutował na Broadwayu w roli Ludiego Wattsa w sztuce Hortona Foote’a Podróż do Bountiful. W 2018 na West Endzie zagrał Billy’ego Flynna w musicalu Chicago.