Początki kariery Andretti rozpoczął karierę w wyścigach samochodowych w 1959, zaraz po tym, jak jego rodzina przeniosła się do Stanów Zjednoczonych, na ziemnym owalnym torze niedaleko Nazareth, w starym samochodzie marki Hudson Commodore. Jego brat bliźniak, Aldo Andretti, również ścigał się na tym samym torze, tym samym samochodem (w innym czasie), ale zrezygnował po wypadku. Andretti zajął 3. miejsce w wyścigu Indianapolis 500 w swoim pierwszym starcie.
Mario zadebiutował w serii USAC National Championship w 1964 i już w następnym sezonie został mistrzem. Brał udział w wielu różnych kategoriach wyścigowych, włącznie z wyścigami dragsterów. W 1969 wygrał Indianapolis 500, Daytona 500 i 12 godzin Sebring.
Formuła 1 Andretti po raz pierwszy zaistniał w Formule 1, zdobywając pole position do swojego pierwszego wyścigu o Grand Prix Stanów Zjednoczonych na torze Watkins Glen w Nowym Jorku w 1968. W 1971 wygrał swój pierwszy wyścig dla Ferrari.