24 sierpnia 358 Nikomedia została zniszczona przez trzęsienie ziemi i szalejące w jego wyniku pożary. Została ona później odbudowana jednakże już jako miasto o wiele mniejsze niż przed tą katastrofą. Za panowania cesarza Justyniana I w mieście powstało wiele nowych budynków użyteczności publicznej. W końcu XI wieku Nikomedia została zajęta przez Seldżuków, jednakże wkrótce wyzwolono ją dzięki sukcesom I wyprawy krzyżowej. W okolicach miasta cesarz Jan II Komnen osiedlił jeńców serbskich.

Po zajęciu Konstantynopola przez uczestników IV wyprawy krzyżowej o miasto toczyły się wieloletnie walki. Ostatecznie przypadło ono łacinnikom na mocy pokoju zawartego w 1214 roku pomiędzy Henrykiem I de Hainaut, a Teodorem I Laskarysem. Miasto pozostawało w granicach Cesarstwa Łacińskiego do roku 1235 kiedy to ostatnie łacińskie posiadłości w Anatolii weszły w skład Cesarstwa Nicejskiego. Po odzyskaniu Konstantynopola w 1261 roku miasto stało się ponownie częścią Cesarstwa Bizantyńskiego. W 1301 pod Nikomedią wojska Osmana I pokonały Bizantyńczyków, jednakże nie wkroczyły do miasta. Oblężenie Nikomedii rozpoczęło się w 1329. Pomimo dwóch nieudanych odsieczy podejmowanych przez cesarza Andronika III Paleologa w 1332 i w 1333 miasto skutecznie broniło się nadal dzięki zaopatrzeniu drogą morską.