Przebieg bitwy thumb|left|Plan bitwy pod Shiloh Tymczasem konfederaci nie próżnowali. Johnston postanowił szybko zniszczyć siły Granta i zapobiec połączeniu się jego armii z Armią Ohio. Chciał zaatakować 4 kwietnia, ale opóźnienia spowodowały przesunięcie ataku na 6 kwietnia. Atak konfederatów był niespodzianką dla armii Tennessee i niektóre jej oddziały zaczęły cofać się w panice, jednak inne walczyły dzielnie i utworzyły linię obrony wzdłuż drogi nazwanej „Gniazdem Szerszeni”. Początkowo konfederaci nie mogli zdobyć „Gniazda Szerszeni”, ale zmasowany ogień artylerii w końcu przeważył szalę. Konfederaci zabili lub ranili większość obrońców i zdobyli pozycję. Jednak w walce Johnston został śmiertelnie ranny i dowództwo objął generał Pierre G.T. Beauregard. Tymczasem żołnierze Unii utworzyli kolejną linię obrony i zaczęli otrzymywać posiłki z Armii Buella, która właśnie docierała parostatkami rzeką Tennessee. Walka toczyła się dalej po zapadnięciu zmroku, ale obrona sił Unii utrzymała się.