W 2010 roku ubiegał się o reelekcję. Sprzyjało mu wiele czynników: Oklahoma stała się na przestrzeni ostatnich lat bardzo republikańskim stanem, prezydent Obama i Demokraci byli wówczas niepopularni w całym kraju, a jego przeciwnik Jim Rogers nie prowadził nawet kampanii. Dodatkowo sam był lubiany w swoim stanie. To wszystko sprawiło, że został ponownie wybrany zdobywając 71% głosów. Wygrał we wszystkich 77 hrabstwach Oklahomy.
Jako zwolennik limitów kadencji, obiecał, że nie będzie ubiegał się o reelekcję w 2016 roku. Po zdiagnozowaniu u niego raka prostaty w 2013 roku postanowił jednak zrezygnować wcześniej. 16 stycznia 2014 roku ogłosił, że przestanie być senatorem wraz z inauguracją nowego Kongresu. W listopadzie 2014 odbyły się w Oklahomie specjalne wybory senatora 3. klasy, przeprowadzone równolegle do wyborów 2. klasy Senatu, które odbywały się w całym kraju. W wyborach tych łatwe zwycięstwo odniósł Republikanin James Lankford.