W 1677 wrócił do Francji i otrzymał od króla patent na odkrycie terenów między Meksykiem, Florydą i Nową Francją. W 1678 ponownie dotarł do Kanady, gdzie zorganizował ekspedycję nad jezioro Erie. 6 grudnia 1678 r., wraz z franciszkańskim zakonnikiem, Louisem Hennepin, jako pierwsi Europejczycy ujrzeli wodospady Niagary. Na widok ogromnych mas spadającej wody, oszołomieni jej hukiem, obaj padli na kolana i wznosząc ręce ku niebu odśpiewali uroczyste "Te Deum".
W tym czasie La Salle zbudował i zwodował na jeziorze Erie statek żaglowy Le Griffon. Był to pierwszy statek zbudowany na Wielkich Jeziorach. 7 sierpnia 1679 r. La Salle wraz z 32-osobową załogą wypłynął nim w rejs przez jezioro Huron aż do Green Bay na jeziorze Michigan. Po utracie statku w 1681 r. La Salle z ekspedycją czterdziestu ludzi udał się do rzeki Missisipi, do której dotarł 6 lutego 1682. Następnie popłynął wzdłuż rzeki na południe i dotarł do delty Missisipi 9 kwietnia 1682. Po długiej i żmudnej podróży w górę nurtu rzeki powrócił do Nowej Francji. La Salle wrócił do Francji w 1684, gdzie wpadł na pomysł założenia kolonii w okolicach Nowego Orleanu w delcie Missisipi. W tym samym 1684 roku popłynął z czterema statkami do Zatoki Meksykańskiej, ale nie udało mu się odnalezienie delty od strony morza i w lutym 1685 roku wylądował w Teksasie w Matagorda Bay, .