Ze względu na stan zdrowia złożył rezygnację z kierowania diecezją Nicastro w 1575 i powrócił do Rzymu.
W Rzymie został doradcą (konsultorem) Świętego Oficjum oraz członkiem Świętej Konsulty. W 1576 został mianowany tytularnym patriarchą Jerozolimy. Nosił tytuły przeora komendatariusza S. Andrea di Carmignano w diecezji Padwa (w 1587 scedował ten tytuł na bratanka) oraz opata komendatariusza klasztorów benedyktyńskich S. Elia e Filarete w diecezji Mileto i S. Maria di Merola w diecezji Reggio Calabria.
12 grudnia 1583 został kreowany kardynałem, z tytułem prezbitera Santi Quattri Coronati. Od 19 listopada 1586 sprawował urząd generalnego inkwizytora Świętego Oficjum; był członkiem 5-osobowej komisji kardynałów, która podjęła decyzję o detronizacji króla Francji Henryka III, jako odpowiedzialnego za śmierć liderów katolickich Henryka i Ludwika (kardynała) de Guise; po śmierci króla dążył do zawarcia porozumienia pomiędzy królem Hiszpanii i włoskimi książętami przeciwko następcy Henryka Walezego, Henrykowi IV.
Brał udział w czterech konklawe – w 1585, dwóch w 1590 i w 1591. Na tym ostatnim został wybrany na papieża (jako następca Grzegorza XIV) 29 października 1591 i przyjął imię Innocentego IX.