Sezon 1989 ukończył na pozycji wicelidera rankingu juniorów.
Pierwsze zwycięstwo w zawodach kategorii ATP World Tour w grze pojedynczej odniósł w 1997 roku, w Lyonie, po pokonaniu w finale Tommy’ego Haasa. Łącznie Francuz wywalczył 6 tytułów ATP World Tour, a ostatni w połowie lipca 2008 roku w Newport. Ponadto Santoro osiągnął dalszych 6 finałów, w których został pokonany. W styczniu 2006 roku osiągnął swój jedyny wielkoszlemowy ćwierćfinał, podczas Australian Open. Po drodze zdołał wyeliminować m.in. Gastóna Gaudio i Davida Ferrera, jednak w spotkaniu o półfinał nie sprostał Davidowi Nalbandianowi. W rankingu gry pojedynczej najwyżej był na 17. miejscu w sierpniu 2001 roku.
W grze podwójnej Santoro zwyciężył w 24 turniejach ATP World Tour, w tym dwukrotnie w Australian Open i raz w Tennis Masters Cup. W Melbourne triumfował w latach 2003 i 2004, grając w parze z Michaëlem Llodrą. Również z Llodrą w 2005 roku zdobył tytuł w Tennis Masters Cup. Dodatkowo Santoro uczestniczył w 18 przegranych finałach, m.in. w Australian Open 2002, French Open 2004, Wimbledonie 2006 i Tennis Masters Cup 2003. W klasyfikacji gry podwójnej najwyżej był w lipcu 1999 roku, na 6. pozycji.