Polityka religijnej nietolerancji, która była rezultatem wzrastających wpływów ulemów na dworze, także odbiła się na gospodarce, ponieważ dotknęła m.in. odgrywających ważną rolę w handlu Ormian i Hindusów. Safawidzi trwali przede wszystkim z powodu równoczesnej słabości swoich sąsiadów, jednak wraz z nadejściem XVIII wieku ich władzą zachwiała seria buntów, które były rezultatem m.in. wzrastającej presji podatkowej bankrutującego państwa. Jednymi z rebeliantów byli pasztuńscy Ghilzai, którzy pod przywództwem Mir Wajsa (1709 – 1715) opanowali Kandahar. Syn Mir Wajsa, Mahmud (1717 – 1725), przedsięwziął najazd na Iran i w roku 1722 pokonał dwukrotnie liczniejszą i lepiej wyposażoną, lecz źle dowodzoną i zdemoralizowaną armię Safawidów w bitwie pod Golnabadem w pobliżu Isfahanu, by następnie po sześciomiesięcznym oblężeniu zająć to stołeczne miasto. Soltan Hosejn poddał się najeźdźcy i przekazał mu insygnia władzy. Był to właściwie koniec panowania Safawidów w Iranie. Syn Soltana Hosejna, Tahmasp II (1729 – 1732), podjął walkę z Afganami, podczas której faktyczną władzę zdobył jego wódz, Nader Szah (1736 – 1747).