Iwonicz to jedno z najstarszych w Polsce uzdrowisk. Z 1413 pochodzi wzmianka o istnieniu w miejscowości wód mineralnych. W 1464 zbudowano we wsi modrzewiowy kościół parafialny. W okresie renesansu, gdy rozwijały się nauki przyrodnicze, wzrosło zainteresowanie leczniczymi właściwościami wód mineralnych i uzdrowiskiem. W 1515 miejscowość ta należała do dóbr Tyrawa, nadanych później Tarłom.
Iwonicz jako uzdrowisko wzmiankowane jest w 1578 w książce Cieplice przez Wojciecha Oczkę, nadwornego lekarza Stefana Batorego. W tych czasach należało on do Bobolów. Lekarz z Przemyśla Jan Sechkini w 1630 opisał walory wód iwonickich wraz z podaniem wskazań lekarskich. Źródła kąpielowe wspomniane były jeszcze w 1633 przez biskupa przemyskiego Henryka Firleja. W 1589 Iwonicz przeszedł do dóbr Rymanowskich przydzielonych na własność rodzinie Sienieńskich przejętych ideami reformacji i wspierających kalwinizm, a później braci polskich. Zbigniew Sienieński w 1599 zbudował w Iwoniczu zbór ariański. Przez Iwonicz przechodziły podczas wypraw wojennych wojska węgierskie (1474), tatarskie (1624), szwedzkie (1655–1656), siedmiogrodzkie (1657).