został aresztowany i zesłany do Mediolanu (w lipcu 1808), więziony później w Pawii, Mantui, Turynie i ponownie w Mediolanie. Powrócił do Montalto w czerwcu 1814. 8 marca 1816 został kreowany kardynałem, z tytułem prezbitera bazyliki św. Marii na Zatybrzu. Jednocześnie papież przeniósł go na stolicę biskupią Ceseny. W sierpniu 1821 został mianowany Wielkim Penitencjariuszem w Kurii Rzymskiej oraz podniesiony do rangi kardynała biskupa, z diecezją Frascati. 14 listopada 1821 został prefektem Kongregacji Indeksu.
Wybór na papieża Brał udział w konklawe 1829, po śmierci Leona XII. Po pięciu tygodniach obrad, 31 marca 1829 został wybrany na papieża, pomimo złego stanu zdrowia, dzięki poparciu Francji i Austrii. Przyjął imię Piusa VIII; koronacja odbyła się 5 kwietnia 1829.
Pontyfikat Główną linią jego pontyfikatu była troska o sprawy religijne i duszpasterskie. 24 maja 1829 wydał swą jedyną encyklikę Traditi humilitati nostrae, w której stwierdził, że postępująca laicyzacja życia publicznego jest skutkiem działalności protestanckich Towarzystw Biblijnych, obojętności wobec wiary i atakowania dogmatów Kościoła. Papież zniósł jednak restrykcyjne przepisy policyjne, wprowadzone przez Leona XII.