W 1795 roku, tuż po upadku Pierwszej Rzeczypospolitej i wkroczeniu wojsk pruskich do Krakowa, zaplanował grabież skarbca koronnego na Wawelu. Skradziono wówczas 19 najcenniejszych polskich insygniów, w tym Koronę Chrobrego. Zgodnie z jego rozkazem wszystkie przedmioty przetopiono. Uzyskane złoto wykorzystano w roku 1811 na wybicie monet, a klejnoty sprzedano.
W polityce wewnętrznej starał się naśladować swoich poprzedników. Zainicjował rozbudowę Berlina i sprowadził do stolicy utalentowanych architektów. Wówczas powstała m.in. Brama Brandenburska (architekt i budowniczy: Carl Gotthard Langhans). Był też mecenasem sztuki, w szczególności interesowała go muzyka barokowa i teatr. Król pasjonował się spirytualizmem. Był zwolennikiem różokrzyżowców, a szczególnym zaufaniem darzył Johanna Wöllnera, który był szarą eminencją dworu pruskiego, składającego się z faworytów króla.
Za jego panowania w 1794 wszedł w życie tzw. Landrecht pruski (Allgemeines Landrecht für die Königlich Preussischen Staaten), co było nie tyle zasługą Fryderyka Wilhelma II, co jego poprzedników. W szczególności jego stryj Fryderyk II dążył do stworzenia jednolitego kodeksu prawa cywilnego.