Była to jej debiutancka rola filmowa.
Ma na swoim koncie role w Amistad, Buffalo Soldiers, 25. godzinie, serii filmów X-Men oraz w serialu Czysta krew. Zajmuje się także dubbingiem - jej głos można usłyszeć m.in. w angielskich ścieżkach dźwiękowych dwóch anime: Steamboya (2004) i Laputy – zamku w chmurach (1986)
W 2009 roku otrzymała Złoty Glob dla najlepszej aktorki w serialu dramatycznym za rolę w serialu Czysta krew. W tym samym roku w telewizyjnym filmie Dzieci Ireny Sendlerowej wcieliła się w postać głównej bohaterki Ireny Sendlerowej, polskiej pielęgniarki, która podczas II wojny światowej uratowała ponad 2.500 żydowskich dzieci.
31 sierpnia 2009 roku, aktorka wraz z m.in. Marcią Gay Harden zawitała do Polski na uroczystą premierę filmu Dzieci Ireny Sendlerowej. Aktorka odcisnęła też swoją dłoń w Alei Gwiazd na Gdańskiej Ołowiance.
W 2009 roku nominowana do kolejnej edycji nagrody Złoty Glob. Paquin otrzymała dwie nominacje telewizyjne: dla najlepszej aktorki w serialu dramatycznym za udział w drugim sezonie serialu Czysta krew, oraz za dla najlepszej aktorki w filmie telewizyjnym lub miniserialu za rolę Ireny Sendlerowej w obrazie Dzieci Ireny Sendlerowej.
Życie prywatne 21 sierpnia 2010, na prywatnej ceremonii w rezydencji w Malibu, wyszła za mąż za Stephena Moyera.