W 1960 roku zawarła umowę o współpracy ze Związkiem Ludności Angoli (organizacja została później przemianowana na Narodowy Front Wyzwolenia Angoli, w skrócie FNLA).
Wojna o niepodległość Do pierwszej akcji militarnego MPLA doszło 4 lutego 1961 roku. Wtedy to bojownicy w odwecie za masakry Angolczyków dokonywane przez Portugalię zaatakowali posterunek sił porządkowych i więzienie „São Paulo” w Luandzie. W nieudanej akcji zginęło około 40 bojowników MPLAWright, George (1997). The Destruction of a Nation: United States' Policy Towards Angola Since 1945. s. 5–6.. Od tamtego czasu wraz z FNLA i Narodowym Związku na rzecz Całkowitego Wyzwolenia Angoli (UNITA) walczyła z Portugalczykami w wojnie o niepodległość. W 1962 roku liderem partii został Agostinho Neto. Polityk zastąpił na tym stanowisku Viriato da Cruza. MPLA pod wodzą Neto przyjęła program niepodległej Angoli zakładający wprowadzenie systemu demokratycznego, równości rasowej, nacjonalizacji i likwidacji zagranicznych baz wojskowychWalker, John Frederick (2004). A Certain Curve of Horn: The Hundred-Year Quest for the Giant Sable Antelope of Angola. s. 146–148..