Kariera aktorska Do filmu trafił w 1940 mając już za sobą doświadczenia jako aktor teatralny. Jego kariera rozwinęła się w latach 50., kiedy to zagrał swoje najważniejsze role w filmach Elii Kazana. W 1952 otrzymał swojego jedynego w karierze Oscara dla najlepszego aktora drugoplanowego za rolę w filmie Tramwaj zwany pożądaniem (1951). W 1955 otrzymał nominację w tej samej kategorii za rolę w kolejnym filmie Kazana Na nabrzeżach (1954). W filmie Baby Doll z 1956 Kazan powierzył Maldenowi główną rolę, która przyniosła mu tym razem nominację do Złotego Globu. Później Malden i Kazan na filmowym planie już się nie spotkali. W tym okresie zagrał również w uznanym dramacie kryminalnym Alfreda Hitchcocka pt. Wyznaję (1953). Znany jako „mężczyzna z wielkim nosem” grywał zwykle bohaterów drugoplanowych o despotycznych skłonnościach, brutalnych, ale w gruncie rzeczy uczciwych. Kolejnymi znaczącymi filmami w jego karierze były m.in. westerny: Drzewo powieszonych (1959), Dwa oblicza zemsty (1961), Jak zdobywano Dziki Zachód (1962), Jesień Czejenów (1964), Nevada Smith (1966), Zawadiaki (1971);