W 1498 miasto ucierpiało podczas najazdu hospodara mołdawskiego Stefana III, który pojmanych jeńców kazał stracić w Podhajcach. Po najeździe miasto otrzymało od Jana Olbrachta zwolnienie od podatków na osiem lat.
Gdy 13 marca 1515 Tatarzy napadli na ziemię halicką, przeciw nim ruszył z Buczacza hetman polny koronny Jan Tworowski, prowadząc siedmiuset jezdnych i obronił miasto. W rok później stoczyli tu walkę z czambułami tatarskimiB. Wapowski, Kronika, Kraków 1874, s. 141. wojewoda podolski Marcin Kamieniecki i wojewoda sandomierski, Stanisław Lanckoroński. W 1534 kasztelan krakowski Andrzej Tęczyński wzniósł tu nowy zamek.
W I Rzeczypospolitej Podczas najazdu tatarskiego z 1575 Trembowla, broniona przez Jakuba Pretwicza, uległa zniszczeniu. thumb|left|Oblężenie Trembowli Za Zygmunta III Wazy, w 1594, kozacy Semena Nalewajki wkroczyli na Podole, dotarli do Trembowli i obrabowali mieszczan, zabierając im 160 koni, żywność, zapasy broni, prochu, towarów. W XV, XVI i XVII wieku miasto było niszczone podczas kolejnych wypraw Turków, Tatarów i Kozaków.