W tym czasie wyreżyserował 9012Live (1985), film rejestrujący koncert grupy Yes, za który otrzymał nominację do nagrody Grammy.
Już debiutancki film kinowy Seks, kłamstwa i kasety wideo (1989) przyniósł uznanie krytyki i Złotą Palmę na 42. MFF w Cannes. Za dramat biograficzny Kafka (1991) z Jeremym Ironsem w roli tytułowej zdobył dwie nagrody na festiwalu filmowym na Wyspach Owczych – Złotego Księżyca za najlepszy film i FIPRESCI poza konkursem. Jego dramat historyczny Król wzgórza (King of the Hill, 1993) z Jesse Bradfordem był nominowany do Złotej Palmy na 46. MFF w Cannes. Następnie zrealizował dreszczowiec Na samym dnie (1995) z Peterem Gallagherem i Elisabeth Shue. Za reżyserię komedii kryminalnej Co z oczu, to z serca (1998) dostał pozytywne recenzje, otrzymał Nagrodę Amerykańskiego Stowarzyszenia Krytyków Filmowych i zapoczątkował współpracę filmowca z George’em Clooneyem.
Powrót na szczyt zapewniły mu dwa filmy nakręcone w 2000 – Erin Brockovich i Traffic, które były nominowane do Oscara za najlepszą reżyserię. Statuetkę Soderbergh odebrał za Traffic. Hitem kasowym stała się także zrealizowana w gwiazdorskiej obsadzie kryminalna komedia Ocean’s Eleven: Ryzykowna gra (2001). Film doczekał się dwóch kontynuacji.