Stamtąd Elżbieta pojechała do Hiszpanii, a Anna – do Francji.
W Hiszpanii Elżbieta zmieniła imię na Isabel, 31 marca 1621, po śmierci jej teścia, została królową Hiszpanii i Portugalii. Jej małżeństwo nie należało do udanych – Filip ją zdradzał i miał kilkoro nieślubnych dzieci. Natomiast samą Elżbietę podejrzewano o romans z nadwornym poetą Don Juanem de Tassis zwanym Peralta, który w 1622 osobiście wyniósł królową w trakcie pożaru jaki wybuchł na dworze w czasie przedstawienia. Peralta został jednak wkrótce zamordowany, o co podejrzewano samego Filipa IV bądź jego faworyta – hrabiego-księcia Olivares.
Pomimo problemów małżeńskich Elżbieta urodziła ośmioro ślubnych dzieci, z których jednak tylko dwoje ją przeżyło – następca tronu Baltazar Karol oraz najmłodsza z córek – Maria Teresa. Jej syn nie objął jednak tronu, gdyż zmarł młodo, zaledwie dwa lata po śmierci Elżbiety. Maria Teresa natomiast została wydana za bratanka Elżbiety – króla Francji, Ludwika XIV.