Karierę aktorską zaczynał na mniejszych scenach Broadwayu, zanim zadebiutował na głównej jego scenie. Najlepszy dla niego w tamtym okresie był 1961 rok, gdy za role w przedstawieniach The Complaisant Lover i Roots otrzymał nagrodę Clarence Derwent. Pierwsza rola filmowa to epizod w Mother Courage and Her Children w 1964 roku u boku Anne Bancroft; odtąd jego kariera nabrała znacznego przyspieszenia, za sprawą Mela Brooksa, który polubił Wildera i chętnie obsadzał go w filmach.
Pierwsza duża rola Wildera to zakładnik w filmie Bonnie i Clyde (1967). Dwie najgłośniejsze to tytułowa rola w Willy Wonka i fabryka czekolady (1971) i Leo Bloom w Producenci (1968).
thumb|180px|Wilder (1984) W latach 70. i 80. XX w. występował w wielu filmach wraz z Richardem Pryorem, tworząc z nim jedną z najbardziej charakterystycznych par postaci z różnych ras w komediach tego okresu. Ich relacja nie była jednak tak sympatyczna, jak sądzili widzowie, i jak wynikałoby z filmów. W swojej autobiografii Wilder napisał wiele gorzkich słów o Pryorze.
W 1979 zagrał, już bez Pryora, w komedii Frisco Kid u boku Harrisona Forda.