Jako obrońca drużyny Realu Madryt zdobył przydomek ściana. Santamaría zakończył karierę pod koniec sezonu 1965–66 w wieku 36 lat, występując dwukrotnie w Pucharze Europy w tym samym roku, co przyniosło mu kolejne zwycięstwo (przeciwko Feyenoordowi i w Kilmarnock). Rozegrał 337 meczów ligowych dla Realu Madryt
Reprezentacja Santamaría został po raz pierwszy powołany jako napastnik do reprezentacji Urugwaju na Mistrzostwa Świata FIFA w 1950 w Brazylii. Jego klub odrzucił powołanie, argumentując, że jest obrońcą. Jednakże w 1954 był już kluczowym zawodnikiem drużyny na Mistrzostwach Świata w Szwajcarii, pomagając jej zająć czwarte miejsce i mając na koncie 20 występów w reprezentacji
W 1958 rozpoczął grę dla reprezentacji Hiszpanii. W barwach Hiszpanii zadebiutował 15 października w wygranym 6:2 spotkaniu przeciwko Irlandii Północnej w meczu towarzyskim w Madrycie. Wystąpił ze swoją przybraną reprezentacją na Mistrzostwach Świata w 1962 roku, grając przeciwko Czechosłowacji (porażka 1:0) i Meksykowi (zwycięstwo 1:0), ostatecznie odpadając w fazie grupowej.