Jego wielki talent zaprowadził go do madryckiej szkoły prowadzonej przez poetę i muzyka Vicente Espinela, którego Lope często cytuje z należnym uwielbieniem, np. w sonecie: Aquesta pluma, célebre maestro / que me pusisteis en las manos, cuando / los primeros caracteres firmando / estaba, temeroso y poco diestro... (To pióro, które, o, wielki nauczycielu, włożyłeś w mą dłoń, kiedy lękliwie pierwsze stawiałem niezgrabnie litery…). Kontynuował naukę w jezuickiej szkole, przekształconej później w Colegio Imperial.
Przez następne 4 lata (1577-1581) kontynuował naukę na Uniwersytecie w Alcalá de Henares, ale nie uzyskał żadnego tytułu. Prawdopodobnie jego rozpasanie i pociąg do kobiet sprawiły, że nie był najlepszym kandydatem do życia kapłańskiego. Znakomici protektorzy zaprzestali opłacania jego studiów, w ten sposób Lope stracił szanse na uzyskanie tytułu uniwersyteckiego. Aby zarobić na życie pracował jako kancelista u arystokratów i ważnych osobistości oraz pisał komedie i sztuki obyczajowe. W 1583 r. zaciągnął się do marynarki i walczył w bitwie pod Terceirą pod dowództwem swojego przyszłego przyjaciela Álvaro de Bazán markiza Santa Cruz de Mudela.