Jego największe dzieło El ingenioso hidalgo Don Quijote de la Mancha ukazało się w 1605 roku, ale treść, przynajmniej w części, była znana już wcześniej wielkiemu współczesnemu Cervantesa – dramaturgowi Lope de Vega. Powieść okazała się prawdziwym sukcesem i wkrótce doczekała się kolejnych wydań w Madrycie, Brukseli, Mediolanie, nie przynosząc jednak autorowi żadnych korzyści materialnych, lecz tylko sławę. Część druga Segunda parte del ingenioso hidalgo Don Quijote de la Mancha ukazała się w 1615 roku, prawdopodobnie wskutek działań nieznanego pisarza kryjącego się pod pseudonimem de Avellanedy, który napisał „drugą część przygód Don Quijote (czyt. kihote) z La Manchy”, ocenianą jako dobrą lecz niedorównującą oryginałowi, co więcej, zawierającą uszczypliwe uwagi wobec Cervantesa. Ten podjął rękawicę i nie tylko odpowiedział krytyką swego anonimowego adwersarza (zawartą w drugiej części rozdziału 59), ale wydał drukiem prawdziwą drugą część przygód rycerza z La Manchy, popularność której dorównała wkrótce części pierwszej.