Po obejrzeniu swojego pierwszego występu w wieku 11 lat, powiedział rodzicom, że zostanie odnoszącym sukcesy aktorem teatralnym.
Kariera Po odkryciu, że jest inny David McDonald, który jest już reprezentowany przez związek aktorski Equity, przyjął pseudonim sceniczny od frontmana Pet Shop Boys, Neila Tennanta, po przeczytaniu egzemplarza magazynu „Smash Hits”. Później musiał legalnie zmienić swoje nazwisko, aby dostosować się do zasad Gildii Aktorów Filmowych.
Szlify aktorskie zdobywał w politycznej grupie teatralnej 7:84. W 1991 wystąpił w sztuce Kariera Artura Ui. Odnosił sukcesy w Royal Shakespeare Company w przedstawieniach Jak wam się podoba (1996), Romeo i Julia (2000) jako Romeo, Komedia omyłek (2000), Sen nocy letniej (2001) i Hamlet (2008) w roli tytułowego duńskiego księcia.
Wystąpił m.in. w filmie Casanova, Los Angeles bez mapy i Harry Potter i Czara Ognia (rola Barty’ego Croucha Juniora). 1 stycznia 2010 po raz ostatni mogliśmy zobaczyć go w serialu Doktor Who, w roli dziesiątego Doktora, do roli Doktora powrócił jednak w 2023 w odcinkach specjalnych z okazji 60-tej rocznicy powstania serialu.