W drugiej połowie, wraz z całą Bitynią weszła w skład państwa rzymskiego.
W 325 roku cesarz rzymski Konstantyn I Wielki zwołał do Nicei wielki zjazd ponad 300 biskupów. Ustalono wówczas powszechne do dzisiaj nicejskie wyznanie wiary. Sobór nicejski II odbył się w 787 i dotyczył spraw dyscyplinarnych.
Podczas I wyprawy krzyżowej (1096–1099) Nicea była pierwszą większą twierdzą zdobytą przez krzyżowców (19 czerwca 1097). Jak opisywał jeden z uczestników I krucjaty Albert z Akwizgranu: Mury Nicei miały ponad 5 km długości, około 10 metrów wysokości i więcej niż 100 baszt.
Po opanowaniu Konstantynopola przez krzyżowców i utworzeniu na ziemiach bizantyńskich Cesarstwa Łacińskiego w roku 1204, Nicea stała się stolicą Cesarstwa Nicejskiego i ośrodkiem odrodzenia Cesarstwa Bizantyńskiego. Miasto zostało zdobyte przez Turków w roku 1331 i wcielone do Imperium Osmańskiego.
Miasto było poważnie niszczone przez trzęsienia ziemi w latach 123, 362/363, 368 i w VI w. n.e., jednak za każdym razem zostawało odbudowane.